北京时间10月1日17时30分许，瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·艾利森詹姆斯·艾利森（James P Allison）和京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们他们在肿瘤免疫领域（PD-1 免疫治疗靶点）做出的贡献。他们将获得金质奖章、证书，并分享900万瑞典克朗（约合人民币696万元）的奖金。
James Allison和Tasuku Honjo对于癌症免疫疗法的贡献很大, Allison直接提出理论与学说，并且首先应用抗体封闭T细胞信号通路治疗癌症，而Honjo歪打正着最早发现了长期不受重视的PD-1。
获奖者介绍
James P. Allison
詹姆斯·艾利森詹姆斯·艾利森（James P Allison），美国免疫学家。他在德州大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖。艾利森主要以对T细胞抗原受体复合体、协同刺激分子受体以及刺激T细胞的其他分子的研究而知名。
Tasuku Honjo
本庶佑（Tasuku Honjo），1942年1月27日出生，日本医生、医学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学客座教授、静冈县公立大学法人理事长、文化功劳者。本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，2013年依此开创了癌症免疫疗法，功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。本庶是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的“科霍奖”得主，被誉为“最接近诺贝尔奖的日本人之一”。
免疫疗法的新原理
如果外来物质入侵了人体，
或者人体细胞叛变成了癌细胞，
免疫系统就会激活，
向它们发动大规模打击。
可是，
为什么很多人得了癌症以后，
免疫系统却不能把癌细胞都消灭光呢？
美国免疫学家詹姆斯·艾利森，
和日本免疫学家本庶佑发现，
这是因为免疫系统被“某种狗绳”拴住了。
例如，
人体的免疫细胞表面有一种PD-1蛋白。
这种蛋白质就像狗的项圈，
如果再在上面栓一根狗绳，
就会抑制免疫系统的活动。
如果没有PD-1这样的项圈，
免疫系统就可能反应过度，
不分敌我胡乱攻击，
造成严重的自体免疫疾病。
所以，它本来是有好处的。
但是另一方面，
正是因为有了 PD-1，
免疫系统才会束手束脚，
无法放手攻击癌细胞，
癌细胞才可以逍遥法外。
所以，它也是有坏处的。
基于这些发现，
他们发明了一种癌症的“免疫治疗”。
医生会让癌症病人吃下一种药物，
让它松开免疫系统的项圈，
使后者可以全力攻击癌细胞。
结果，
许多癌症病人因此获得了新生！
这种药物就是大名鼎鼎的
免疫检查点抑制剂！
为了表彰他们发明癌症免疫疗法，
诺奖委员会授予
詹姆斯·艾利森和本庶佑
2018诺贝尔生理学或医学奖！
癌症这个词，
大家都不希望它出现在自己的病历本上。
在中国，平均每分钟有7人被确诊。
癌症，是一个世界級的医学难题。
这个诺奖研究是人类攻克癌症的一个里程碑。
真希望能活到医学攻克所有癌症的那一天！
欢迎转发到朋友圈，
让大家多了解点癌症知识，总是好的。
注：漫画中的”剪断狗绳“是一种比喻。PD-1抑制剂的真实原理是：活化的T细胞表面含有PD-1蛋白。癌细胞会用自己表面的配体和PD-1蛋白结合，使得T细胞的活性受到抑制。
由于PD-1抑制剂能把T细胞上的PD-1蛋白堵住，使T细胞无法被癌细胞抑制。所以，使用了PD-1抑制剂以后，T细胞就会重新开始杀灭癌细胞。
免疫检查点发展历程是怎样的？
从文献资料来看，免疫检查点（immune checkpoint）这个词，最早是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇综述文章中提出的，当时他们是为了介绍有免疫抑制作用的细胞表面蛋白CTLA-4。不过时至今日，学界在描述PD-1/PD-L1的时候，也采用了免疫检查点这个词。所以本文中的免疫检查点指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。
CTLA-4：第一个免疫检查点抑制剂
6年前，由于在治疗晚期黑色素瘤上的优异表现，CTLA-4抑制剂Ipilimumab（商品名Yervoy）获得FDA的上市批准，这是人类历史上首个获批的免疫检查点抑制剂。不过，后来的研究发现CTLA-4抑制剂只对20%左右的晚期黑色素瘤有效果，而且在治疗其他肿瘤上毒副作用严重。
CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法国科学家Pierre Golstein团队克隆。4年之后，百时美施贵宝的Peter Linsley团队发现CTLA-4的配体是CD80。没过多久，芝加哥大学的JeffreyA.Bluestone团队就发现，用抗体阻断CTLA-4和配体的结合，可以显著增强免疫反应。这一发现促使他们提出CTLA-4有免疫抑制功能。随后, 加拿大的Tak Mak和美国的Arlene Sharpe团队分别发现，敲除小鼠的CTLA-4基因，会让小鼠出现严重的自身免疫性疾病，并导致小鼠迅速。所有的一切都证明，Bluestone团队的发现是正确的。
当此之时，还在担任加州大学伯克利分校癌症研究实验室主任Allison迅速意识到这一发现在癌症治疗中的巨大价值。1996年，他率领团队在动物实验中证明，用CTLA-4抗体可增强免疫并治疗动物肿瘤，这一里程碑式的研究也刊登在顶级期刊《科学》上。后来Allison加入纪念斯隆-凯特琳癌症中心继续这一研究。
2010年，CTLA-4抗体的首个III期临床研究结果刊登在《新英格兰医学期刊》上，结果表明，CTLA-4抗体可以延长晚期黑色素瘤患者的生命。证实基于这个临床研究，2011年FDA批准了首个免疫检查点抑制剂上市。
尽管CTLA-4抗体抢占了免疫治疗的先机，但是免疫治疗真正被广泛的接受还是因为PD-1/PD-L1抗体的出现。
PD-1/PD-L1：改写癌症治疗史的免疫检查点抑制剂
PD-1的发现比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo实验室发现。不过在随后的很长一段时间里，Honjo似乎并没有太重视这个小小的PD-1。直到1999年，他们敲除小鼠的PD-1，发现小鼠会出现自身免疫疾病，于是他们认为PD-1可能有免疫抑制的功能。也是在这一年，在梅奥诊所任职的陈列平实验室首次报告了从人的正常细胞和肿瘤细胞里克隆并鉴定了第一个与肿瘤局部免疫反应抑制这一现象有关的分子，并证明这个分子结合到T细胞上一个未知受体上，并产生免疫抑制功能，当时他们把这个分子命名为B7-H1。
2000年，Honjo实验室发现PD-1的配体，并命名为PD-L1，这个PD-L1就是一年前陈列平实验室发现的B7-H1。这样肿瘤的局部免疫反应抑制通路就打通了，说明PD-1/PD-L1的结合在体内起了主要的抑制作用。
2002年，陈列平实验室证明PD-L1蛋白在多种肿瘤里（肺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤）大量地表达，除了巨噬细胞之外，正常组织几乎不表达，而且B7-H1蛋白的表达主要是由γ-干扰素诱导出来。 此外，PD-L1在肿瘤中的表达会促进T细胞的凋亡，以帮助大量表达PD-L1蛋白的肿瘤生长。在实验中，陈列平团队还尝试用单克隆抗体阻断PD-L1和PD-1的结合，初步证明，阻断二者的结合可以用来解除局部免疫抑制。这个研究奠定了用单抗阻断PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治疗肿瘤的基础。
八年后的2010年，开始于2006年的全球第1个PD-1抗体临床治疗试验，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（当时叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）临床治疗试验文章发布，陈列平在这个临床研究中发挥了重要作用。
2014年，默沙东的PD-1抗体Keytruda与BMS的PD-1抗体Opdivo先后获得FDA的上市批准。截止当前，PD-1抗体已经获批在9种适应症中使用，几乎涉及所有癌症种类。
罗氏的PD-L1抗体Tecentriq也在2016年率先获得FDA的上市批准。随后，辉瑞和默克的PD-L1抗体Bavencio，以及阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi也在今年先后获得FDA的上市批准。
应用于临床的癌症免疫疗法药物？
近几年，癌症免疫疗法的好消息不断，目前已在多种肿瘤，如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个癌症免疫治疗药物已经获得美国食品与药品监督管理局 FDA 批准，应用于临床治疗。
其中，最为人所熟悉的患者，可能就是 90 岁高龄的美国前总统吉米·卡特（中美正是在这位总统任期内正式建交的），2015 年，他不幸罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是，卡特总统在接受了包括免疫治疗在内的综合治疗后，奇迹般地「临床治愈」。
在中国大陆已获批上市的 PD-1 抗体有两种：Nivolumab，简称 O 药，也叫纳武单抗，和 Pembrolizumab，简称 K 药，也叫派姆单抗。
O 药首先被批准用于治疗 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性、以前接受过含铂方案化疗进展或不可耐受的局部晚期或转移性成人非小细胞肺癌患者。
而卡特总统使用的，是早在 2014 年 FDA 就批准 K 药用于治疗晚期黑色素瘤。K 药于 2017 年 5 月革命性地被批准上市用于治疗 MSI-H（微卫星不稳定性高）实体瘤，这是 FDA 批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，成为第一个真正意义上的广谱抗癌药。
再次祝贺本庶佑与詹姆斯 · 艾利森教授，值得一提的是，本庶佑 2014 年与詹姆斯 · 艾利森共同获得首届唐奖生技医药奖、2016 年 9 月 21 日，两人又一同获得 2016 年引文桂冠奖，而在 2018 年，两人又一起喜获诺贝尔生理学奖！
其他奖项本周陆续揭晓
今年的诺贝尔奖其他奖项将在接下来的几天中陆续揭晓，但与往年不同的是，今年的诺贝尔奖会是个「6缺1」的组合，仅生医奖、物理学奖、化学奖、和平奖及经济学奖会公布，而文学奖则因爆发评审丑闻延至2019年颁发。医学中文网将持续关注并为大家带来第1时间的报道，具体的揭晓时间（北京时间）为：
本周诺贝尔奖颁发时间如下：
10/01（周一）17：30生理医学奖
10/02（周二）17：45物理学奖
10/03（周三）17：45化学奖
10/05（周五）17：00和平奖
10/08（下周一）17：45经济学奖
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