胰腺癌的消融治疗：过去、现在和未来

Ablation in Pancreatic Cancer: Past, Present and Future

老编观点

这个文章的消融治疗部分内容基本上是报喜不报忧地讲述，作为一篇综述，个人觉得是很不到位的。大家对相关方法作简单了解即可，不要太过乐观。不过，仅仅是个人观点，欢迎留言讨论。

摘要

胰腺癌的发病隐蔽性和侵袭性，导致这种毁灭性疾病的治疗反应差，死亡率高。虽然手术、化疗和放疗有助于提高总生存率，但大约90%的患者会在诊断后5年内死亡。已开发的消融性局部治疗模式在总体生存率和生活质量方面已显示出前景。在这篇综述中，我们讨论了最近的一些研究，证明了局部晚期胰腺癌患者的消融治疗的安全性和有效性。

引言

胰腺癌是美国癌症相关死亡的第四大原因，其5年生存率约为9%[1]。危险因素包括吸烟、肥胖和2型糖尿病。大约80-85%的患者表现为不可切除或转移性疾病。美国癌症协会估计，在2020年，将有57,600人被诊断为胰腺癌，47,050人相关死亡。胰腺癌的高死亡率主要是由于这种疾病的隐匿性发展，导致诊断延迟，并且在发病时往往是晚期疾病。在诊断时，大约35%的患者为局部晚期疾病（第三阶段），50%的患者为转移性疾病（第四阶段）。此外，胰腺癌的侵袭性肿瘤生物学特性除了对化疗和放疗产生耐药性外，还促成了早期复发和转移[2,3]。这篇综述文章概述了目前在治疗胰腺癌方面的治疗方案，特别关注使用不可逆电穿孔的经皮消融术和未来的发展方向。

局部晚期胰腺癌的治疗选择

2.1 手术

不到20%的胰腺癌患者在诊断时是可以切除的。最常见的手术是Whipple手术，即切除胰头、十二指肠、胆囊和胃窦，通过与空肠吻合完成远端胰腺导管和胆道系统的引流。Whipple手术的总死亡率约为4-5%，发病率约为30-50%[4,5,6]。最常见的术后并发症包括11-29%的患者出现胃排空延迟，2-20%的患者出现术后胰腺瘘，9-13%的患者出现术后脓肿形成，2-8%的患者出现胆漏，以及1-8%的患者出现胰腺切除术后出血[4,7,8]。变化包括保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD)，其目的是改善切除术后患者遇到的营养不足问题[9]。远端胰腺切除术用于肿瘤涉及身体和尾部的患者。全胰腺切除术，是两者的结合，保留给大型肿瘤，其相关死亡率最高[9]。

当无瘤边缘达到1毫米（R0切除）时，手术切除可使生存期提高到23个月。如果能达到大于1毫米的无瘤边缘（R0宽），存活率可提高到35个月。当在切除边缘1毫米内发现肿瘤时，切除术的生存优势大多会丧失。在大约15%接受手术切除的患者中，5年生存率为12%至18%[1,2]。接受治愈性切除术的胰腺癌患者大多会出现肿瘤复发，69-75%的患者在2年内复发，80-90%的患者在5年内复发。人们已经研究了辅助治疗和新辅助治疗对改善手术结果的作用。PRODIGE-24 ACCORD试验比较了6个月的改良FOLFIRINOX（FOLinic acid, Fluorouracil, IRINotecan and OXaliplatin）辅助化疗与吉西他滨单药治疗。联合治疗组的无病生存期增加了21.6个月，而后者为12.8个月，中位总生存期提高了54.4个月，而后者为35个月[10]。

新辅助治疗的优点包括病人的选择（那些在新辅助治疗中取得进展的病人可以避免手术），对化学敏感性的测试，更高的系统治疗完成率，肿瘤的控制，以及下移到R0切除术。缺点是新辅助治疗的毒性，它可以限制手术切除的可能性。在新辅助治疗中，Petrelli等人对基于FOLFIRINOX的新辅助治疗进行了荟萃分析，认为其导致了39.4%的R0切除率［11］。

2.2 化疗

对于表现良好的患者，LAPC的标准治疗方案是FOLFIRINOX或剂量递减的改良FOLFIRINOX方案[2,3,12]。Suker等人进行的一项荟萃分析表明，不可切除的LAPC患者在接受FOLFIRINOX治疗时，中位总生存期（OS）为24.2个月（95%CI，21.7-26.8），无进展生存期（PFS）为15.0个月（95%CI，13.8-16.2）[3]。在这项研究中，大约25%的患者在化疗后可以成功切除[3]。然而，在同一个荟萃分析中，当比较评估不良事件的研究时，用FOLFIRINOX治疗导致3级或4级不良事件率为每100名患者60.4起。对于不能耐受FOLFIRINOX治疗的患者，二线治疗方案包括吉西他滨和纳布-紫杉醇联合治疗。对于表现不佳的患者，吉西他滨单药是首选的化疗方案[2,13]。虽然这些化疗方法能使患者的生存期略有增加，但不可切除的LAPC患者的预后仍然非常差。

2.3 放疗

放疗在LAPC中的作用一直存在争议，以前的研究表明，与化疗联合使用时，效果相当或较差。在FFCD/SFRO研究中，作者通过在一项随机的III期临床试验中比较化放疗和单纯化疗，研究了辅助性放疗在LAPC中的应用。具体来说，这项研究比较了强化诱导化放疗（60Gy，输注5-FU和间歇性顺铂）后维持吉西他滨和单独吉西他滨。结果发现，化放疗的毒性更大，效果更差，中位OS为8.6个月，而化放疗为13个月（P = 0.03），诱导期的毒性（3级和4级）为36%，而维持期为22%[14]。另一项比较化放疗和化疗的试验是LAP07研究。这是一个两阶段的随机化试验。在第一阶段，患者被随机分配接受吉西他滨单药（n = 223）或吉西他滨与厄洛替尼（n = 219），为期四个月。病情无进展的患者进一步随机接受两个月的相同化疗（n = 136）或化放疗（54 Gy加卡培他滨）（n = 133）。化疗（16.5个月）和化放疗（15.2个月）的中位OS没有明显差异（危险比（HR），1.03；95%CI，0.79-1.34；P = 0.83）[15]。总的来说，FFCD/SFRO和LAP07研究表明，辅助放疗的作用有限，而且可能导致LAPC患者的结果更差。

放射方面的进展包括SBRT和MgRT。SBRT在5个分次内进行，向肿瘤提供高剂量，在肿瘤外几毫米范围内陡然下降到低得多的剂量。最近发表的关于不能手术的胰腺癌患者的消融性放射治疗和生存率以及SBRT的作用的文章包括119名连续接受A-RT治疗的患者[16]。所有局部的、不可切除的或医学上无法手术的胰腺癌患者，其肿瘤大小不一，且与原发肿瘤的管腔吻合度小于5厘米，均符合条件。使用标准设备进行消融性RT（98 Gy生物有效剂量）。从诊断到A-RT的中位OS分别为26.8和18.4个月。该研究认为，无法手术的LAPC患者在接受多药诱导治疗后接受A-RT治疗，与持久的局部肿瘤控制和有利的生存率有关。

磁共振引导下的放射治疗（MRgRT）技术使肿瘤和附近器官的连续成像成为可能，并在整个呼吸过程中根据肿瘤定位自动开启和关闭射线。MRgRT可以安全地提供消融剂量，其剂量至少是传统SBRT的两倍。最近发表的一项使用MRgRT的回顾性多中心分析显示，与使用传统的较低剂量相比，使用标准分量的大约相当于100Gy的消融剂量，可以改善局部控制和OS[17]。

上面篇幅过多，感觉是在凑字数。接下来才进入主题

2.4 消融

尽管手术技术、化疗和放疗取得了进展，但胰腺癌的发病率和死亡率一直保持平行。这种缺乏实质性改善的情况表明了癌症生物学的侵略性。肿瘤微环境，特别是基质元素与癌细胞的相互作用，已被推测为赋予治疗、早期复发和转移的阻力[18,19]。作为在其他实体器官肿瘤中应用的必然结果，为了规避肿瘤基质的耐药性，人们尝试用消融方式直接治疗肿瘤。用于胰腺癌的各种消融方式（表1）包括射频消融、微波消融、冷冻消融、高强度聚焦超声波、光动力疗法和不可逆电穿孔[20,21]。

2.4.1. 射频消融

射频消融（RFA）是一种热消融方式，在射频范围内的替代电流的应用引起肿瘤内的离子激动，导致摩擦生热。足够的发热导致肿瘤凝固性坏死而死亡。射频消融是最古老的消融技术之一，具有广泛的可用性和低成本的优势。虽然有大量文献介绍了RFA在治疗肝脏原发和转移性疾病中的作用，但关于RFA在原发性胰腺癌中的应用数据却很有限。早期对RFA的研究与高发病率和死亡率有关。后来技术的完善使得RFA有了进一步的经验[20]。Ruarus等人发表了一份关于LAPC消融疗法的详细综述[21]。该综述报告了六项研究，每项研究都有超过10名患者，其中四项是前瞻性的，两项是回顾性的。所有这六项研究都来自同一机构，只有一项研究采用了经皮的方法。在其余五项研究中，消融是在开腹手术中进行的，患者群体可能是重叠的。其中四项研究报告了总生存期，范围为19.0至25.6个月。发病率和30天死亡率的范围分别为0-28%和0-3%。严重的不良事件包括胰瘘、急性胰腺炎、门静脉血栓、十二指肠损伤、胆道损伤、胃溃疡或瘘管、腹腔积血和肝衰竭。导致死亡的原因是肝衰竭、十二指肠穿孔后的败血症、严重的急性胰腺炎和十二指肠出血。这些研究尽管有限，但表明RFA是治疗不可切除的LAPC的一种选择。

2.4.2. 微波消融

微波消融（MWA）使用微波范围内的交变电磁脉冲，引起水分子的电介质加热。与RFA一样，凝固性坏死（coagulative necrosis, a type of cell death that occurs when blood flow to cells stops or slows (ischemia)）是肿瘤破坏的机制。与RFA相比，微波消融具有主动加热的优势，在较短的时间内消融量较大，而且不需要放置接地垫。关于微波消融在胰腺癌中的应用，目前的数据有限。Lygidakis等人发表了一项回顾性研究，对15名患者在开腹手术中接受了MWA。他们报告了所有患者的部分坏死，没有重大发病率或死亡率。6/15名患者报告了轻微并发症，包括轻度胰腺炎、无症状的高淀粉血症、胰腺腹水和轻微出血。生存数据没有报道[22]。在另一项对10名患者（5名经皮手术，5名开腹手术）的回顾性研究中，Carrafiello等人报告了100%的疗效，9个月和1年的局部肿瘤进展率分别为37.5%（3/8）和62.5%（5/8）。在这项研究中，他们有2名患者出现轻微并发症，2名患者出现重大不良事件（胰腺炎和胃十二指肠动脉假性动脉瘤）[23]。

△来源：https://www.icliniq.com/articles/cancer/microwave-ablation

尽管尚未对RFA和MWA进行直接比较，但单臂回顾性研究的结果表明，在安全性和可行性方面，MWA的结果更为有利。Vogl等人的一项研究对20名患者使用2.45GHz设备进行了计算机断层扫描（CT）引导下的经皮MWA的回顾性研究，共发表了22个肿瘤/疗程[24]。17个肿瘤在胰头，5个在胰尾，平均肿瘤直径为30±6mm。在这项研究中，技术成功率为100%，无重大不良事件发生，只有两名患者报告消融后有严重的局部疼痛。在短短3个月的影像随访中，10个肿瘤中只有1个出现了进展，并有随访影像。虽然目前还没有生存数据来评估MWA的疗效，但本研究表明，MWA是LAPC局部治疗的一个比较安全的选择。

插一段：RFA vs MWA

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虽然射频消融（RFA）和微波消融（MWA）的技术特征相似，但不同之处在于用于产生热量的物理现象。RFA 因其有效性、可重复性、低并发症率和可用性而成为一种既定的治疗方式。MWA 与 RFA 相比有几个优势，这可能使其在治疗肝肿瘤方面比 RFA 更具吸引力。MWA 的好处是改进的对流分布、更高的恒定瘤内温度、更快的消融时间以及使用多个探头同时治疗多个病变的能力。当肿瘤直径 ≥ 3 cm 或靠近大血管时，无论其大小如何，都应考虑选择 MWA 技术。——10.1634/theoncologist.2018-0337

2.4.3. 冷冻消融

在冷冻消融术中，氩气通过针芯，利用焦耳-汤姆森效应；快速的冷冻和解冻循环导致细胞膜破坏、血管损伤和缺血等介导的细胞破坏[21]。冷冻消融具有多探头放置、冰球或消融区的可视化以及与核磁共振兼容的优势。在两项独立的研究中，对LAPC的冷冻消融加旁路手术的结果与单独的旁路手术的结果进行了比较[25,26]。尽管低温消融加旁路手术组的肿瘤缩小了，但OS没有统计学差异（350天对257天，p = 0.124：5个月对4个月，p > 0.05）。接受低温消融术的患者术后胃排空延迟的发生率更高。术后并发症包括胰腺或胆汁漏、胃肠道出血或梗阻、胃排空延迟、感染或腹腔内出血[25,26]。

Niu等人在一项对32名接受49次消融的患者进行的回顾性研究中，评估了低温消融通过经皮方法治疗胰腺癌的效用[27]。肿瘤大小从2到11厘米不等，平均为5.2厘米±8厘米。疾病分期分布包括II期（n = 3）、III期（n = 11）和IV期（n = 18），研究中没有病人死亡或重大并发症。这项研究表明，冷冻消融术后疼痛和镇痛药的需求显著减少，同时性能状态也得到改善。此外，治疗后的平均和中位生存期为15.9个月和12.6个月，6、12和24个月的生存率分别为82.8%、54.7%和27.3%。本研究中没有并发症，并且减少了与癌症有关的疼痛，这表明冷冻消融术是不可切除的LAPC的一种姑息性选择。其局限性包括该技术的经验有限和缺乏高质量的数据。

2.4.4. 光动力疗法

在光动力疗法（PDT）中，可见光或近红外光被用来激活光敏药物或光敏剂，（PS）在基态氧的存在下，产生活性氧和自由基，可以诱导组织死亡[28,29]。在图像引导下，光通过经皮放置的小光学纤维进行传递。2002年，Bown等人对局部晚期PDAC进行了第一个PDT的I期试验[30]。在该研究中，所有16名患者都实现了肿瘤坏死。PDT后的中位生存期为9.5个月（范围为4-30个月），44%（7/16）的患者在PDT后一年还活着。在治疗区域的边缘有肿瘤重新生长。早期PDT治疗的缺点之一是，患者在治疗后必须在柔和的灯光下呆上几天，以防止皮肤坏死的并发症。

Verteporfin (Visudyne™, Valeant Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ, USA)是一种血管靶向PS，可以在光照治疗前一小时给药，患者在治疗后仅对光敏感24小时。Huggett等人描述了verteporfin PDT对局部晚期胰腺癌的I/II期试验的结果[31]。15名胰头局部晚期癌症且不能进行手术切除的患者被给予0.4mg/kg的维替泊芬。所有患者的坏死体积都被确定，随着光剂量的增加而增加。I-PDT后的中位生存期为8.8个月，与接受常规治疗的患者相当。从诊断开始的中位生存期为15.5个月。

2.4.5. 不可逆电穿孔

不可逆电穿孔（IRE）使用高电压、低能量的直流电作为能量来源，通过在细胞膜的磷脂双分子层上产生不可逆的纳米级缺陷，造成细胞损伤（图1），导致细胞凋亡[32,33]。IRE主要是非热性的，可以实现对具有尖锐过渡区的肿瘤的破坏。此外，它还能放过血管、导管和结缔组织结构，同时不容易受到热沉效应的影响，可以靠近血管使用[34]。

图1. (a) NanoKnife系统。(b) NanoKnife IRE探针，19号针，带套管头，可调节的主动探针头范围为0.5至4.0厘米。

Charpentier等人最初在猪模型中研究了胰腺中的IRE，并认为这是一种安全的胰腺组织消融方法[35]。在小鼠模型中研究了不可逆电穿孔消融后胰腺癌的肿瘤微观结构的改变[36]。本研究的目的是阐明胰腺癌小鼠模型中30分钟的IRE消融后的形态学改变。收获早期阶段的PANC-1细胞，并将其植入14只小鼠的两翼。在进行IRE手术之前，总共有3-4周的时间让肿瘤生长到大约8毫米大小（用卡尺测量每个肿瘤的最长直径）。这些小鼠被随机分为两组：第一组（n = 8），左腹肿瘤不作处理，而右腹肿瘤用IRE消融方案处理；第二组（n = 6），左腹和右腹肿瘤均用IRE消融处理。免疫组化标记物与IRE消融前后的扩散加权MRI（DWI）表观扩散系数测量值进行比较。免疫组化的细胞凋亡指数测量值在IRE处理的肿瘤中明显高于对照组。在IRE消融术30分钟后，观察到快速的组织改变，包括结构和形态的改变以及明显升高的细胞凋亡标志物，并与表观弥散系数测量相关。这种成像方法证明了作为体内生物标志物的潜力，可以无创地检测IRE消融后胰腺的肿瘤反应。

关于IRE在胰腺癌中的应用，最初的人类数据来自外科文献，采用的是开放式方法[37]。随后是使用CT引导的经皮技术。首次发表的经皮数据来自一个回顾性队列，该队列中的14名患者进行了15次消融[38]。3名患者有转移性疾病，11名患者有LAPC。所有患者以前都接受过化疗，11名患者接受过放射治疗。肿瘤的中位大小为3.3厘米（范围为2.5-7厘米）。两名患者分别在IRE后4个月和5个月被降级为手术。两人都是边缘阴性的切除，其中一人有完全的病理反应。这项研究确立了经皮治疗胰腺癌的可行性，随后又对经皮IRE治疗的50名LAPC患者进行了回顾[39]。主要目标是安全性，次要目标是总生存期。从诊断时起，中位OS为27个月（95% CI，22.7-32.5个月），从IRE时起为14.2个月（95% CI，9.7-16.2个月）。在多变量分析中，小于3厘米的肿瘤的OS明显长于大于3厘米的肿瘤，从诊断时算起，33.8个月比22.7个月，从IRE算起，16.2个月比9.9个月。

还有几段不是我们目前想关心的，就不翻译了。

结论

胰腺癌是一种复杂的疾病，高容量的中心以多学科的方式来解决这个问题。胰腺癌的无声性和表现形式使得符合手术条件的患者比例非常小。几十年来对胰腺癌的常规治疗，最初是化疗和化放疗，对这些病人的总体生存率没有产生重大影响。在影像学指导下的局部消融疗法的协同能力是一种有吸引力的、微创的选择，可以与治疗胰腺癌的传统方法结合使用。所有这些创新治疗方案的主要限制之一是缺乏一级数据。在审查的几种局部消融方式中，IRE已被证明是安全和有效的，在一些研究中显示出改善生存的信号。已经完成的和正在进行的前瞻性IRE试验克服了缺乏随机对照试验数据的限制。这些试验的结果将有助于回答有关该技术在胰腺癌治疗算法中的作用的一些关键问题。

译自：10.3390/cancers13112511 和 10.1634/theoncologist.2018-0337，仅作学术分享使用；侵删

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